一家困于烏克蘭戰(zhàn)火中的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈公司，正在影響著全球的藥物研發(fā)節(jié)奏，許多大型制藥公司和生物技術公司都將間接受到影響。在中國，這場關于醫(yī)藥全球供應鏈的“黑天鵝”事件中，受影響最大的或許是科研機構和一些走在創(chuàng)新前沿的藥企們。
俄烏戰(zhàn)爭已經(jīng)在生物技術公司高管中引起了恐慌。
在冷戰(zhàn)結束后的30年里，開發(fā)新藥的公司和實驗室越來越依賴少數(shù)幾家烏克蘭公司來完成新藥（新分子）發(fā)現(xiàn)的幾個關鍵步驟，尤其是一家叫Enamine的公司。
盡管Enamine并未披露其所有客戶，但專家和業(yè)內(nèi)人士表示，該公司的服務在整個制藥行業(yè)都得到了應用。如果它的業(yè)務中斷，它還可能會中斷許多早期項目，并導致長達數(shù)月的延遲。
“幾乎每家公司都或多或少地向Enamine訂購過?！睒I(yè)內(nèi)資深藥物化學家Derek Lowe說，不過他強調(diào)，也有變通辦法。“失去他們會很痛苦，但不會造成嚴重后果。”
據(jù)了解Enamine的產(chǎn)品主要涵蓋合成砌塊、篩選庫和片段庫，在庫產(chǎn)品總數(shù)超過10萬個，產(chǎn)品類型和品種數(shù)在同行業(yè)中有絕對的優(yōu)勢。特別對于一些小眾的產(chǎn)品，很多Enamine是獨家供應，市場可替代性較小。其在美國、歐洲和日本市場份額也較大。
設在烏克蘭基輔的Enamine及其合作伙伴幾個月來一直在準備應急計劃。不過當俄羅斯的炮擊周四抵達基輔，Enamine表示，出于員工安全考慮時，從基輔發(fā)貨已暫停，總部關閉至周一（2月28日）。但該公司的美國分公司仍在運營。
困在供應鏈中的藥企
Enamine于1991年由大學教授安德烈?托爾馬切夫(Andrey Tolmachev)創(chuàng)立。托爾馬切夫認識到，向針對特定生物靶點開發(fā)藥物的歐美公司提供蘇聯(lián)時期合成的化合物庫，是一個巨大的商機。
從那時至今的31年里，Enamine一直在擴展，形成了一個由數(shù)百萬個分子組成的庫。原則上，這些分子可以像樂高積木一樣組合起來，產(chǎn)生超過200億個化合物，是世界上最大的化合物庫之一。
Enamine到底提供了一種怎樣的服務？舉個例子，假設一家初創(chuàng)公司在癌細胞表面發(fā)現(xiàn)了一種新蛋白質，并希望找到一種可以將其敲除的分子。那么他們可以要求Enamine篩選其虛擬庫中的化合物，以尋找能擊中蛋白質的化合物，然后合成并將最佳的化合物發(fā)給他。
或者這家公司也可以自己來篩選，找到一些可以攻擊蛋白質但有缺陷的分子。這些分子可能處于公共領域并且不能申請專利，或者它們可能與其他蛋白質相互作用并引發(fā)不良副作用。
Enamine可以使用其構建模塊來構建可能更具選擇性或可申請專利的替代分子。并根據(jù)需要為后來者（稍晚的公司）合成分子。
Tango Therapeutics是Enamine的一個客戶。該公司大部分藥物化學都由內(nèi)部完成，化學家團隊在實驗室構想出分子，然后由Enamine在烏克蘭的員工生產(chǎn)和運輸Tango公司構想出的分子。
這種合作往往對尋找最佳化合物的早期生物技術公司來說不可或缺?！癊namine們是這個生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，”一家生物技術公司高管表示，但是對于已經(jīng)確定了分子的公司來說，“不會有太大影響，它將會進入發(fā)現(xiàn)階段?！?/p>
ROME Therapeutics的化學主管Donna Romero表示，如果她的公司和其他公司無法獲得 Enamine的產(chǎn)品，他們或許可以在歐洲、印度和中國的其他合同研究公司獲得類似的服務。
但是Donna也承認，尚不清楚它們中是否有同樣規(guī)?；蛸|量的。而僅僅是過渡的過程，從找到新的供應商、協(xié)商交易、等待他們篩選或合成分子，就可能使程序延遲1到4個月。
據(jù)外媒Endpoints 報道，另一家很大程度上依賴Enamine美國分公司提供分子的Biotech也表示，仍然會受到影響，因為許多與它合作提供其他服務的CRO都依賴于Enamine的服務，這包括全球最大的CRO之一——藥明康德。
這意味著許多大型制藥公司和生物技術公司都將間接受到影響，即便他們沒有直接使用Enamine。
Enamine的替代商們
接下來對于藥企們最重要的是找到替代商。
以Enamine提供的分子砌塊為例，全球的供應現(xiàn)狀是怎樣的？這些被拖累的藥企要找到替代商到底難不難？
分子砌塊是一類底層結構化合物，用于設計和構建藥物活性物質的小分子化合物，屬于高端化學試劑。主要有環(huán)丁烷類、環(huán)已烷類、三氟甲基吡啶類、螺環(huán)哌啶類，不同的砌塊有不同的結構特點和藥理作用。
分子砌塊的發(fā)展與生命科學領域的研究狀況、全球藥物研發(fā)支出、全球在研新藥數(shù)量等情況息息相關。全球知名的分子砌塊和工具化合物企業(yè)產(chǎn)品線幾乎覆蓋了基礎研究、醫(yī)療診斷和生物制藥生產(chǎn)鏈的各個環(huán)節(jié)，占據(jù)市場主導地位，并通過不斷地進行資源整合提高行業(yè)集中度，高端科研試劑產(chǎn)品基本被國際巨頭壟斷。
這些國際巨頭的名單會有Fluorochem、AstaTech、Combi-Blocks、賽默飛收購的AlfaAesar等，他們每家都有自己的特色。
如1963年于英國成立的AlfaAesar擁有廣泛的產(chǎn)品線，包括無機、有機和金屬有機化合物等等，在售產(chǎn)品總數(shù)超過4.6萬種。
1967年于英國成立的Fluorochem則是歐洲市場上的“霸主”，從起初的含氟化合物，逐漸擴展到其他有機砌塊、硅烷、生化產(chǎn)品、核磁共振產(chǎn)品、硅膠和玻璃器皿等40000多個品種。
1996年于美國成立的AstaTech則主要集中于有機合成砌塊。在線推廣產(chǎn)品數(shù)超10萬種，在庫產(chǎn)品數(shù)約為75%。該公司在提供小量多樣化產(chǎn)品的同時，提供定制合成，尤其在放量的定制合成上有一定的優(yōu)勢。
差不多同期成立于美國的Combi-Blocks產(chǎn)品主要集中于分子砌塊領域，各品類都較為齊全，尤其是硼酸類產(chǎn)品。據(jù)了解，Combi-Blocks在美國、日本和韓國市場都有較大的市場份額，已成為了多數(shù)科研院所的首選試劑品牌。
值得關注的是，這些公司共同的特點是至少在分子砌塊領域深耕了數(shù)十年之久，早已形成了穩(wěn)定的供應關系。
在中國也有幾家比較知名的分子砌塊供應商，他們大致都在2005年之后成立，并成長起來。
最早的一家為2006年成立的皓元醫(yī)藥，其分子砌塊產(chǎn)品數(shù)量從毫克級到千克級，包括喹啉類、氮雜吲哚類、萘滿酮類、哌嗪類、吡咯烷類、環(huán)丁烷類、螺環(huán)類等化學結構類型的幾十個產(chǎn)品系列，涵蓋幾乎所有小分子藥物研發(fā)。截止2021年6月，該公司已累計儲備 3.4萬個分子砌塊和約1.35萬個工具化合物，其中自主合成的分子砌塊和工具化合物產(chǎn)品種類超過1萬種。該公司在該業(yè)務領域去年上半年營收達到2.4億元，同比增長72.91%。
成立于2007年的畢得醫(yī)藥主要業(yè)務為藥物靶標發(fā)現(xiàn)、苗頭化合物篩選、先導化合物發(fā)現(xiàn)等，其分子砌塊主要包括苯環(huán)類、雜環(huán)類及脂肪族類分子砌塊等。合作伙伴包括中國科學院、中山大學、南開大學等國內(nèi)外領先的科研院所，以及艾伯維、諾華、羅氏、武田等跨國藥企，以及揚子江藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、康龍化成等公司。
成立于2008年的藥石科技則更專注于分子砌塊領域，數(shù)量從毫克到噸級，在高端分子砌塊的細分領域占據(jù)較大市場份額，在國內(nèi)外的研究機構和藥企中知名度很高。數(shù)據(jù)顯示截至2021年6月，藥石科技已設計超過13萬個化合物。去年上半年，該公司新增了500余個熱門分子砌塊，基本上覆蓋了目前熱門靶點化合物，如KARS、SHP2、BTK等抑制劑的關鍵片段。
受困的中國科研機構和藥企們
在這場關于醫(yī)藥全球供應鏈的“黑天鵝”事件中，受影響最大的或許是，中國的科研機構。據(jù)公開資料顯示，Enamine公司與中國關系密切的合作伙伴之一是上海陶術生物技術有限公司。
該公司官網(wǎng)所展示的13個合作品牌中，有3個來自烏克蘭。除了Enamine之外，另外2家分別是，源自烏克蘭的化合物品牌life chemicals，擁有2900多種化合物骨架結構。該公司是一個用于早期藥物發(fā)現(xiàn)的整合平臺，該公司的優(yōu)勢在有機化學領域，可以定制形式合成藥物類似物和砌塊化合物，數(shù)量從幾克到幾千克，以及提供組合庫的創(chuàng)新設計。
另一家是名為Otava chemicals 。根據(jù)介紹，這一公司在化合物研發(fā)和供應方面有20多年的經(jīng)驗。該公司可提供超過27萬種用于高通量篩選（HTS）的化合物，包括300多種以靶標為重點的化合物庫以及片段，類先導和類藥化合物。OTAVA chemicals提供了約12,000個砌塊化合物，可以迅速交付，以及超過500萬個新的虛擬砌塊化合物，非常適合多樣性化合物的合成，可以在4-12周內(nèi)合成并交付。
但是受影響最大的，或許不是烏克蘭在中國的代理商陶術生物，而是它服務的客戶。
陶術生物所服務的客戶有，國家級新藥篩選中心，國家新藥篩選中心、人民大學、廈門大學、中國藥科大學、中國科學院上海有機化學研究所、中山大學、華山醫(yī)院、四川大學、澳門大學、廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廈門科技大學……均是業(yè)內(nèi)知名的生物醫(yī)藥科研院所機構。
這些機構，是業(yè)內(nèi)呼聲最高，希望加劇基礎科研轉化的主角，是中國生物醫(yī)藥能夠實現(xiàn)FIC或者是走向全球生物醫(yī)藥第一梯隊的源頭力量。例如，國家新藥篩選中心，是我國唯一的國家級新藥篩選中心。化合物活性篩選是創(chuàng)新藥物研究的起點和具有決定意義的步驟。離開篩選，就無從發(fā)現(xiàn)具有特定生物活性的新型化學物質，新藥的研究開發(fā)就將成為無源之水。該中心的建立是完善我國藥物創(chuàng)新體系的重要標志之一，對推動全國的新藥研究與高新技術產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要意義。
一家困于烏克蘭戰(zhàn)火中的醫(yī)藥技術公司，引發(fā)了業(yè)界對藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)鏈安全的擔憂。當前，制藥行業(yè)越來越依賴全球供應鏈來制造和分銷藥物。一面是，企業(yè)通過規(guī)模經(jīng)濟和對全球供應鏈的利用，提高了成本效率；但硬幣的另一面是，企業(yè)也將更容易受到瓶頸的影響。制藥行業(yè)跨越多個國家的復雜流程極大增加了供應鏈中潛在的痛點，這些痛點具有連鎖效應，最終會延遲生產(chǎn)。
影響供應鏈安全的原因之一就是對他人的依賴。Cytiva 2021年發(fā)布的《全球生物制藥彈性指數(shù)》顯示，47% 的高管表示，他們的國家中度或高度依賴藥品進口。人均國民總收入較低的國家往往更容易出現(xiàn)短缺，新冠肺炎加劇了藥品不安全的現(xiàn)有問題。
生物醫(yī)藥供應鏈國產(chǎn)化將成為迫切的發(fā)展需求。而中國最大的挑戰(zhàn)是，人才儲備不足，上述報告調(diào)查顯示，33%的受訪者認為，在中國尋找藥物研發(fā)、制造和供應鏈領域的人才是一項重大挑戰(zhàn)，而英國這一比例僅為 21%。
而美國則將為其醫(yī)藥行業(yè)供應鏈的漏洞采取具體的行動，在2月24日，美國醫(yī)藥供應鏈安全Review 公布，針對醫(yī)藥供應鏈將：
投資擴大產(chǎn)能，HHS 計劃通過投資擴大基礎設施、一次性組件、原料藥和特殊酶的產(chǎn)能，預計總投資26.5 億美元。
鼓勵新技術投資，通過連續(xù)流生產(chǎn)、3D 打印、便攜式和模塊化制造平臺等方式建立原料藥和藥品制造產(chǎn)能。
而當前的中國藥企則仍在“戴著枷鎖跳舞”，一邊努力破除對海外供應鏈企業(yè)依賴的同時，一邊保持國際化的野心，打破藩籬，建立屬于自己的海外本土供應鏈。
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